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故事緊接《人類清除計劃3》。從販毒集團(tuán)手中脫逃的阿德拉與丈夫胡安自墨西哥來到美國得克薩斯州生活，后者在塔克家族的牧場工作。胡安深受塔克一家的族長，凱萊布的賞識，但這也讓凱萊布之子迪倫心生妒忌。但在一年一度的“人類清除計劃”過后的早上，一支地下組織意圖將殺戮繼續(xù)進(jìn)行下去，讓全美陷入狂亂之中。包括迪倫妻子和妹妹在內(nèi)的塔克一家也遭受波及，迫使眾人聯(lián)合起來對付暴徒，并設(shè)法逃入開放邊境僅有六小時的墨西哥。